El modelo de tejido revela el papel de la barrera hematoencefálica en el Alzheimer



Las placas beta amiloides, los agregados de proteínas que se forman en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, interrumpen muchas funciones cerebrales y pueden matar las neuronas. También pueden dañar la barrera hematoencefálica, el borde normalmente estrecho que evita que las moléculas dañinas en la sangre ingresen al cerebro.

Los ingenieros del MIT han desarrollado un modelo de tejido que imita los efectos del beta-amiloide en la barrera hematoencefálica. Lo han usado para demostrar que esta lesión puede causar que moléculas como la trombina, un factor de coagulación normalmente presente en la sangre, ingresen al cerebro y causen daño adicional a las neuronas de Alzheimer.

"Hemos podido mostrar claramente en este modelo que la célula beta-amiloide secretada por las células de la enfermedad de Alzheimer puede alterar efectivamente la función de barrera y que, por lo tanto, los factores se secretan en el tejido cerebral, que que puede tener efectos adversos en la salud de las neuronas. Roger Kamm, Profesor Distinguido de Ingeniería Mecánica y Biológica Cecil e Ida Green en el MIT.

Los investigadores también usaron el modelo de tejido para mostrar que un medicamento que restaura la barrera hematoencefálica puede ralentizar la muerte celular observada en las neuronas de Alzheimer.

Kamm y Rudolph Tanzi, profesor de neurología en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts, son los autores principales del estudio, que aparece en la edición del 12 de agosto de la revista. Ciencia avanzada. El postdoc del MIT, Yoojin Shin, es el autor principal.

Romper en la barrera

Las células en los vasos sanguíneos que forman la barrera hematoencefálica contienen muchas proteínas especializadas que las ayudan a formar uniones estrechas, estructuras celulares que actúan como un sello sólido entre las células.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer a menudo sufren daños en los vasos sanguíneos causados ​​por proteínas beta-amiloides, un efecto conocido como angiopatía amiloide cerebral (AAC). Se cree que este daño permite que las moléculas dañinas ingresen al cerebro más fácilmente. Kamm decidió estudiar este fenómeno y su papel en la enfermedad de Alzheimer modelando tejido cerebral y de vasos sanguíneos en un chip microfluídico.

"Lo que intentamos hacer desde el principio fue generar un modelo que pudiéramos utilizar para comprender las interacciones entre las neuronas de la enfermedad de Alzheimer y el sistema cerebrovascular", dice Kamm. "Como el desarrollo de terapias efectivas para la enfermedad de Alzheimer ha sido tan débil, el enfoque en CAA ha recibido mayor atención en los últimos dos años".

Su laboratorio comenzó a trabajar en este proyecto hace varios años, junto con investigadores de MGH que habían diseñado neuronas para producir grandes cantidades de proteínas beta-amiloides, al igual que las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Parkinson. # 39, la enfermedad de Alzheimer.

Bajo el liderazgo de Shin, los investigadores han desarrollado una forma de cultivar estas células en un canal microfluídico, donde producen y secretan proteína beta-amiloide. En el mismo chip, en un canal paralelo, los investigadores han desarrollado células endoteliales del cerebro, células que forman la barrera hematoencefálica. Un canal vacío separa los dos canales a medida que crece cada tipo de tejido.

Después de 10 días de crecimiento celular, los investigadores agregaron colágeno al canal central que separa los dos tipos de tejido, lo que permitió que las moléculas se difundan de un canal a otro. Descubrieron que dentro de tres a seis días, las proteínas beta-amiloides secretadas por las neuronas comenzaron a acumularse en el tejido endotelial, lo que condujo a la fuga celular. Estas células también mostraron una disminución en las proteínas de unión apretada y un aumento en las enzimas que descomponen la matriz extracelular que normalmente rodea y sostiene los vasos sanguíneos.

Después de esta interrupción de la barrera hematoencefálica, la trombina pudo pasar la sangre circulante a través de los vasos con fugas en las neuronas de Alzheimer. Los niveles excesivos de trombina pueden dañar las neuronas y provocar la muerte celular.

"Hemos podido demostrar esta señalización bidireccional entre tipos de células y consolidar los elementos ya observados durante los experimentos con animales, pero reproducirlos en un sistema modelo que podemos controlar con mucho más detalle y mejor fidelidad". dice Kamm

Detener las fugas

Luego, los investigadores decidieron probar dos medicamentos cuya solidificación de la barrera hematoencefálica ya se había demostrado en modelos más simples de tejido endotelial. Ambos medicamentos están aprobados por la FDA para tratar otras afecciones. Los investigadores encontraron que uno de estos medicamentos, el etodolaco, funcionó muy bien, mientras que el otro, la beclometasona, tuvo poco efecto sobre las fugas en su patrón de tejido.

En los tejidos tratados con etodolaco, la barrera hematoencefálica se volvió más estrecha y mejoró la tasa de supervivencia de las neuronas. El equipo del MIT y el Hospital de Salud General están trabajando actualmente con un consorcio de descubrimiento de drogas para buscar otras drogas que puedan restaurar la barrera hematoencefálica en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

"Estamos comenzando a utilizar esta plataforma para detectar productos farmacéuticos unicelulares muy simples que ahora tenemos que validar en un sistema más complejo", dice Kamm. "Este enfoque podría ofrecer una nueva forma potencial de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, especialmente dado el hecho de que tan pocos tratamientos han demostrado ser efectivos".

La investigación fue financiada por el Cure Alzheimer's Fund y la JPB Foundation.

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