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Actualmente existen pocas buenas opciones de tratamiento para el glioblastoma, un tipo agresivo de cáncer cerebral con una alta tasa de mortalidad. Una de las razones por las que la enfermedad es tan difícil de tratar es que la mayoría de los medicamentos de quimioterapia no pueden entrar en los vasos sanguíneos que rodean el cerebro.
Un equipo de investigadores del MIT está desarrollando nanopartículas transportadoras de fármacos que parecen entrar en el cerebro de manera más eficiente que los fármacos administrados solos. Usando un modelo de tejido humano que diseñaron, que replica con precisión la barrera hematoencefálica, los investigadores demostraron que las partículas podrían ingresar a los tumores y matar las células de glioblastoma.
Muchos tratamientos potenciales para el glioblastoma han tenido éxito en modelos animales, pero luego fracasaron en los ensayos clínicos. Eso sugiere que se necesita un mejor tipo de modelo, dice Joelle Straehla, investigadora clínica de Charles W. y Jennifer C. Johnson en el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT, profesora en la Escuela de Medicina de Harvard y oncóloga pediátrica en Dana-Farber. Instituto del Cáncer.
“Esperamos que al probar estas nanopartículas en un modelo mucho más realista, podamos reducir significativamente el tiempo y la energía desperdiciados intentando cosas en la clínica que no funcionan”, dice ella. «Desafortunadamente, para este tipo de tumor cerebral, ha habido cientos de ensayos que han tenido resultados negativos».
Straehla y Cynthia Hajal SM ’18, PhD ’21, becaria postdoctoral en Dana-Farber, son las autoras principales del estudio, que aparece esta semana en la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. Paula Hammond, profesora del Instituto MIT, jefa del Departamento de Ingeniería Química y miembro del Instituto Koch; y Roger Kamm, profesor emérito Cecil e Ida Green de Ingeniería Biológica y Mecánica, son los autores principales del artículo.
Modelado de la barrera hematoencefálica
Hace varios años, el laboratorio de Kamm comenzó a trabajar en un modelo de microfluidos del cerebro y los vasos sanguíneos que forman la barrera hematoencefálica.
Debido a que el cerebro es un órgano vital, los vasos sanguíneos que lo rodean son mucho más restrictivos que otros vasos sanguíneos del cuerpo, para evitar la entrada de moléculas potencialmente dañinas.
Para imitar esta estructura en un modelo de tejido, los investigadores cultivaron células de glioblastoma derivadas de pacientes en un dispositivo de microfluidos. A continuación, utilizaron células endoteliales humanas para hacer crecer los vasos sanguíneos en pequeños tubos que rodean la esfera de las células tumorales. El modelo también incluye pericitos y astrocitos, dos tipos de células involucradas en el transporte de moléculas a través de la barrera hematoencefálica.
Mientras Hajal trabajaba en este modelo como estudiante de posgrado en el laboratorio de Kamm, se conectó con Straehla, entonces estudiante de postdoctorado en el laboratorio de Hammond, que estaba interesada en encontrar nuevas formas de modelar la administración de nanopartículas de fármacos al cerebro. Hacer que los medicamentos atraviesen la barrera hematoencefálica es clave para mejorar el tratamiento del glioblastoma, que generalmente se trata con una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia oral con temozolomida. La tasa de supervivencia a cinco años para la enfermedad es inferior al 10%.
El laboratorio de Hammond fue pionero en una técnica llamada ensamblaje capa por capa, que pueden usar para crear nanopartículas funcionalizadas en la superficie que transportan medicamentos en su núcleo. Las partículas que los investigadores desarrollaron para este estudio están recubiertas con un péptido llamado AP2, que se ha demostrado en trabajos anteriores que ayuda a las nanopartículas a cruzar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, sin modelos precisos, fue difícil estudiar cómo los péptidos contribuyen al transporte a través de los vasos sanguíneos y hacia las células tumorales.
Cuando los investigadores administraron estas nanopartículas a modelos de tejido de glioblastoma y tejido cerebral sano, descubrieron que las partículas recubiertas con el péptido AP2 penetraban mucho mejor en los vasos que rodeaban los tumores. También mostraron que el transporte se produjo debido a la unión de un receptor llamado LRP1, que es más abundante cerca de los tumores que en los vasos cerebrales normales.
Luego, los investigadores llenaron las partículas con cisplatino, un medicamento de quimioterapia de uso común. Cuando estas partículas se recubrieron con el péptido dirigido, pudieron eliminar eficazmente las células tumorales de glioblastoma en el modelo de tejido. Sin embargo, las partículas que no contenían los péptidos terminaron dañando los vasos sanguíneos sanos en lugar de atacar los tumores.
“Encontramos un aumento en la muerte celular en los tumores tratados con nanopartículas recubiertas de péptidos en comparación con las nanopartículas desnudas o el fármaco libre. Estas partículas recubiertas mostraron una mayor especificidad para matar el tumor, en comparación con matar todo lo que no es específico”, dice Hajal.
Partículas más eficientes
Luego, los investigadores intentaron administrar las nanopartículas a los ratones, utilizando un microscopio quirúrgico especializado para rastrear las nanopartículas que se mueven a través del cerebro. Descubrieron que la capacidad de las partículas para cruzar la barrera hematoencefálica era muy similar a lo que habían visto en su modelo de tejido humano.
También demostraron que las nanopartículas recubiertas que contienen cisplatino podrían retardar el crecimiento tumoral en ratones, pero el efecto no fue tan fuerte como lo que vieron en el modelo de tejido. Esto podría deberse a que los tumores estaban en una etapa más avanzada, dijeron los investigadores. Ahora esperan probar otras drogas, transportadas por una variedad de nanopartículas, para ver cuál podría tener el mayor efecto. También planean usar su enfoque para modelar otros tipos de tumores cerebrales.
«Es un modelo que podríamos usar para diseñar nanopartículas más eficientes», dice Straehla. «Solo hemos probado un tipo de tumor cerebral, pero realmente queremos expandirlo y probarlo con muchos más, especialmente tumores raros que son difíciles de estudiar porque es posible que no haya tantas muestras disponibles».
Los investigadores describieron el método que usaron para crear el modelo de tejido cerebral en una reciente Protocolos Naturales papel, para que otros laboratorios también puedan usarlo.
La investigación fue financiada, en parte, por un Premio del Acuerdo Cooperativo del Instituto Nacional del Cáncer, un Premio Horizon del Programa de Investigación del Cáncer revisado por pares del Departamento de Defensa, un Premio de Tumor Cerebral de Cancer Research UK, una Beca de Graduados del Centro Ludwig para Oncología Molecular, la Fundación Rally para Investigación sobre el cáncer infantil/The Truth 365, la iniciativa presidencial Helen Gurley Brown y la subvención de apoyo (principal) del Instituto Nacional del Cáncer del Instituto Koch.
