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Cuando las células cancerosas hacen metástasis, a menudo viajan a través del torrente sanguíneo hasta un tejido u órgano distante, de donde luego escapan al colarse a través de la pared del vaso sanguíneo y entrar en el sitio de la metástasis. Un estudio del MIT ahora muestra que las células tumorales se vuelven mucho más blandas a medida que se someten a este proceso.
Los resultados sugieren que los medicamentos que evitan que las células se ablanden podrían potencialmente retrasar o detener la metástasis. Se estima que los tumores metastásicos están presentes en aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes que mueren de cáncer.
"Durante mucho tiempo pensamos que si podíamos identificar las barreras que una célula cancerosa debe superar para formar un tumor metastásico, se podrían encontrar nuevos medicamentos y salvar vidas", dice Roger Kamm, profesor distinguido Cecil e Ida Green de Biological and Ingeniería Mecánica y autora del estudio.
La estudiante graduada del MIT Anya Roberts es la autora principal del artículo, que aparece hoy en el Revista de biomecánica. Giuliano Scarcelli, profesor asociado de bioingeniería en la Universidad de Maryland, es el autor principal. Otros autores del MIT incluyen a Peter So, profesor de ingeniería mecánica e ingeniería biológica, y Vijay Raj Singh, investigador del Departamento de Ingeniería Mecánica.
Apretando por
Una vez que las células tumorales ingresan al torrente sanguíneo, se transportan a otro lugar del cuerpo donde pueden someterse a un proceso llamado migración transendotelial. Esto sucede cuando las células se aprietan entre dos células endoteliales cercanas (las células que forman los vasos sanguíneos), ingresan a los tejidos y comienzan a multiplicarse. En 2013, el laboratorio de Kamm pudo explorar este proceso por primera vez utilizando un modelo microscópico de capilares sanguíneos que les permitió obtener imágenes de las células cancerosas que atraviesan la pared de la sangre, un vaso sanguíneo en la matriz extracelular circundante.
Este estudio y el nuevo artículo son parte de un esfuerzo continuo en el MIT y en otros lugares para estudiar los cambios físicos que ocurren en las células cancerosas cuando hacen metástasis. En el nuevo trabajo, los investigadores del MIT y la Universidad de Maryland se propusieron probar su hipótesis de que las células se vuelven más blandas durante la migración transendotelial, lo que les permite pasar más fácilmente a través de pequeños espacios entre las células endoteliales.
Para explorar esta posibilidad, los investigadores crearon un modelo de tejido en 3D del revestimiento de un vaso sanguíneo. El modelo contiene una capa de células endoteliales sobre una capa de gel de colágeno que simula la matriz extracelular. Los investigadores colocaron tres tipos diferentes de células tumorales metastásicas agresivas (células de cáncer de pulmón, células de cáncer de mama y células de melanoma) en la capa endotelial y midieron las propiedades mecánicas de las células a medida que pasaban a través de la mucosa.
Muchas técnicas existentes para medir la rigidez de las células, incluida la microscopía de fuerza atómica, requieren contacto físico con las células, lo que puede alterar las propiedades mecánicas de las células. Para evitar este tipo de interferencias, los investigadores decidieron utilizar dos técnicas ópticas, que no requieren ningún contacto con las células estudiadas y además permiten medir el núcleo, la parte más rígida de la célula, dentro de la célula.
La primera de estas técnicas ópticas, conocida como microscopía confocal de Brillouin, puede revelar cómo las propiedades mecánicas de una célula cambian con el tiempo en un entorno 3D. Esta técnica mide cómo se dispersa la luz cuando interactúa con las fluctuaciones de densidad en un material, que se correlacionan con la rigidez del material.
La segunda técnica, conocida como microscopía de fase de reflectancia confocal cuantitativa, mide las fluctuaciones térmicas en la membrana celular y la membrana nuclear. Las membranas más blandas tienen fluctuaciones más grandes, mientras que las membranas más rígidas tienen fluctuaciones más pequeñas.
Usando estas dos técnicas, los investigadores encontraron que todos los tipos de células cancerosas que estudiaron se volvieron mucho más suaves a medida que atravesaban la pared del vaso sanguíneo simulado. En general, las células de cáncer de pulmón, piel y mama se suavizaron en un 30, 20 y 20 por ciento, respectivamente. Los núcleos de estas células se ablandaron en un 32, 21 y 25 por ciento, respectivamente.
Este ablandamiento comenzó dos o tres horas después del inicio de la migración celular (un proceso también conocido como extravasación), y las células aún estaban blandas cuando se midieron 24 horas después. Los investigadores sospechan que estas células ablandadas también pueden diferir biológicamente de las células tumorales originales de una manera que las hace resistentes a la quimioterapia convencional.
“Este ablandamiento puede permitir que estas células tumorales sobrevivan, migren más a una nueva ubicación de tejido y creen un sitio de metástasis secundaria”, dice Roberts.
Metástasis interrumpida
Aún no está claro qué hace que las células se ablanden, pero los investigadores sospechan que esto podría deberse a cambios en la estructura de la cromatina, compuesta por ADN y proteínas, ubicada en el núcleo.
Los investigadores esperan que su trabajo pueda conducir al desarrollo de nuevos fármacos que puedan interferir con el ablandamiento celular y, por lo tanto, interrumpir la metástasis.
“Es posible que algunos medicamentos de quimioterapia alteren las propiedades mecánicas nucleares de las células tumorales y las ablanden”, dice Roberts. “Es un problema difícil, pero vale la pena trabajar en él. Si uno pudiera endurecer selectivamente las células tumorales, esto podría inhibir la formación de metástasis.
La investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Cáncer y la Fundación Nacional de Ciencias.
