Los ingredientes de las píldoras "inactivas" pueden aumentar la dosis de su medicamento



El medicamento promedio contiene una mezcla de ocho ingredientes "inactivos" agregados a las píldoras para darles un mejor sabor, durar más y estabilizar los ingredientes activos en su interior. Algunos de estos aditivos ahora están analizando más de cerca su capacidad de causar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Pero ahora, en un nuevo giro, los investigadores del MIT han descubierto que otros dos ingredientes inactivos en realidad pueden aumentar la fuerza de los medicamentos en beneficio de algunos pacientes.

En un estudio publicado el 17 de marzo en Informes de celda, Los investigadores informan que el palmitato de vitamina A, un suplemento común y la resina de las encías, un popular agente de formación de hielo para las píldoras y la goma de mascar, podrían producir cientos de medicamentos más efectivos, agentes de coagulación de la sangre y analgésicos de venta libre. También describen un método para utilizar el aprendizaje automático para encontrar otros ingredientes inactivos con valor terapéutico sin explotar.

"Todo lo que ingiere tiene un efecto potencial, pero rastrear ese efecto a nivel molecular puede ser un esfuerzo hercúleo", dice el autor principal del estudio, Giovanni Traverso, profesor asistente en el Departamento de Ingeniería. mecánico y gastroenterólogo en Brigham and Women's Hospital. "El aprendizaje automático le permite reducir el espacio de búsqueda".

Los investigadores decidieron centrar su investigación en dos proteínas corporales conocidas por su papel desproporcionado en la administración de fármacos: la proteína transportadora P-glucoproteína (P-gp) y la proteína metabólica UDP-Glucuronosiltranferasa-2B7 (UGT2B7) . Uno o ambos participan en la modulación de los efectos del 20% de los 4,000 medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Los investigadores querían saber si alguno de los 800 aditivos para alimentos y medicamentos aprobados por la FDA distorsionarían el funcionamiento de una u otra proteína. La selección manual de los 800 compuestos sería tediosa y costosa. En cambio, construyeron una plataforma informática para hacer el trabajo por ellos, adaptando un método utilizado por las compañías farmacéuticas para excluir las interacciones entre medicamentos.

Alimentaron el sistema de estructura química de los 800 ingredientes inactivos de la FDA, así como millones de medicamentos y otros compuestos que se sabe que interfieren con el funcionamiento de las enzimas. Luego le pidieron a la plataforma que prediga qué aditivos alimentarios y farmacológicos tendrían más probabilidades de alterar la P-gp y UGT2B7 y modificar la potencia de un fármaco al permitir una mayor penetración en el cuerpo. , en el caso de P-gp, o ralentizando su salida, como en UGT2B7.

El aprendizaje automático ha permitido a los investigadores comparar rápidamente millones de medicamentos e ingredientes inactivos para identificar los aditivos con mayor probabilidad de tener un efecto. Surgieron dos candidatos prominentes: el palmitato de vitamina A, como el inhibidor previsto de la P-gp, y el ácido abiético, un ingrediente de la resina de goma (esencialmente, la savia de los árboles), como el inhibidor previsto. de UGT2B7.

Luego, los investigadores se movieron para probar físicamente las predicciones de la computadora en el laboratorio. En un experimento, le dieron a los ratones agua fortificada con vitamina A, seguida de una dosis normal de coágulo de sangre, warfarina. Con un simple análisis de sangre, confirmaron que los ratones habían absorbido un 30% más de medicamentos, una fuerte indicación de que la vitamina A había mejorado la absorción de warfarina.

En un segundo experimento, trataron una pequeña rebanada de hígado de cerdo con una sustancia que pierde su capacidad de fluorescencia mientras que UGT2B7 la digiere. Cuando se añadió ácido abiético, la sustancia continuó fluorescente. Los desarrolladores de fármacos usan la prueba para confirmar que el fármaco actúa como inhibidor enzimático, y aquí los investigadores confirmaron que el ácido abiético realmente se dirigió a UGT2B7 como se esperaba . Aunque no se han probado medicamentos reales, los resultados sugieren que si la resina de las encías se toma con un analgésico común como el ibuprofeno, podría aumentar su fuerza, dice Traverso, al igual que Warfarina vitamina A en ratones.

Los métodos de aprendizaje automático están ayudando cada vez más a identificar y diseñar nuevos medicamentos. En un descubrimiento reciente, los investigadores del MIT utilizaron un algoritmo de aprendizaje profundo para encontrar un antibiótico completamente nuevo en el Drug Repurposing Hub, una base de datos de compuestos aprobados o en revisión para su uso. humano Oculto a la vista de un tratamiento propuesto para la diabetes, el compuesto se identificó porque el algoritmo no tenía ideas preconcebidas de cómo debería ser un agente antibacteriano.

Al igual que el Centro de reutilización de medicamentos, la lista de ingredientes inactivos de la FDA es de gran atractivo para los desarrolladores de medicamentos. Los ingredientes ya están en el mercado, incluso si aún no han sido aprobados para un nuevo uso, explica el autor principal del estudio, Daniel Reker, becario postdoctoral de la Swiss National Science Foundation. en el Instituto Koch del MIT para la Investigación Integral del Cáncer. Si se descubre una asociación biológica prometedora, el descubrimiento puede transferirse rápidamente a ensayos clínicos. Sin embargo, puede llevar años probar la seguridad de las nuevas moléculas sintetizadas o descubiertas en el laboratorio.

"Si bien se necesitan más pruebas para comprender la fuerza de estos efectos en humanos, nuestros algoritmos han sacado nuevas conclusiones que podrían tener un impacto inmediato", dice Reker. "El descubrimiento de fármacos es un proceso tan largo y costoso que estamos encantados de que el aprendizaje automático pueda ayudar a mejorar las probabilidades".

El equipo se interesó en los efectos ocultos de los ingredientes inactivos después de que un paciente de Traverso con enfermedad celíaca se enfermara más después de tomar un medicamento que luego contenía gluten. Traverso y sus colegas se preguntaron qué otros ingredientes supuestamente inertes podrían afectar a los pacientes.

Al examinar las listas de ingredientes de unos 42,000 medicamentos vendidos en los Estados Unidos, descubrieron que más de la mitad contenía al menos un tipo de azúcar que las personas con síndrome del intestino irritable deberían evitar; El 45 por ciento contenía lactosa; y un tercero contenía un colorante alimentario vinculado a reacciones alérgicas. Aunque una píldora puede no contener suficiente ingrediente para causar problemas, podría acumularse en pacientes que toman múltiples medicamentos, advirtieron los investigadores. Informaron sus hallazgos el año pasado en Medicina traslacional científica.

En el presente estudio, los investigadores decidieron explorar el valor terapéutico de estos mismos ingredientes. Al comparar las estructuras químicas de los 800 ingredientes "inactivos" con 4.000 compuestos farmacéuticos aprobados, encontraron una sorprendente superposición en sus estructuras y propiedades químicas. Esto los motivó a intentar predecir los efectos biológicos de los 800 ingredientes. Al final, encontraron miles de efectos previamente indocumentados, una indicación de que otros compuestos beneficiosos más allá del palmitato de vitamina A y la resina de goma pueden estar esperando ser descubiertos.

Si se confirma en ensayos clínicos, se podría agregar vitamina A y resina de goma a cientos de medicamentos modulados por las proteínas P-gp o UGT2B7, incluidos los medicamentos contra el cáncer, para mejorar la absorción de la droga o reducir la cantidad necesaria en las formulaciones, dicen los investigadores. La vitamina A, la colofonia y compuestos como estos también podrían ser un punto de partida para medicamentos completamente nuevos.

"A medida que el aprendizaje automático nos acerca a una forma de medicina más personalizada, los médicos podrán tratar a los pacientes de manera más efectiva teniendo en cuenta su dieta, los ingredientes inactivos de sus medicamentos y otros factores Dice Reker.

El estudio fue financiado en parte por el MIT-IBM Watson AI Lab y los Institutos Nacionales de Salud.

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