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El medicamento promedio contiene una mezcla de ocho ingredientes "inactivos" que se agregan a las píldoras para que sepan mejor, duren más y estabilicen los ingredientes activos en su interior. Algunos de estos aditivos ahora están analizando más de cerca su capacidad para causar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Pero ahora, en un nuevo giro, los investigadores del MIT han descubierto que otros dos ingredientes inactivos pueden aumentar la potencia de los medicamentos para beneficiar a algunos pacientes.
En un estudio publicado el 17 de marzo en Informes de celda, Los investigadores informan que el palmitato de vitamina A, un suplemento común, y la resina de goma, un agente de recubrimiento popular para pastillas y chicle, podrían hacer que cientos de medicamentos sean más efectivos, agentes de coagulación. analgésicos para el cáncer de sangre y de venta libre. levantadores. También describen un método de uso del aprendizaje automático para encontrar otros ingredientes inactivos de valor terapéutico sin explotar.
"Cualquier cosa que ingiera tiene un efecto potencial, pero rastrear ese efecto hasta el nivel molecular puede ser un esfuerzo hercúleo", dice el autor principal del estudio, Giovanni Traverso, profesor asistente en el Departamento de Ingeniería Mecánica y gastroenterólogo de Hospital Brigham and Women's. "El aprendizaje automático le permite reducir el espacio de búsqueda".
Los investigadores optaron por centrar su investigación en dos proteínas corporales conocidas por su papel desproporcionado en la administración de fármacos: la proteína transportadora de glucoproteína P (P-gp) y la proteína metabólica UDP-Glucuronosiltranferasa-2B7 (UGT2B7). ). Uno o ambos participan en la modulación de los efectos del 20% de los casi 1900 medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
Los investigadores querían averiguar si alguno de los 800 aditivos alimentarios y farmacológicos aprobados por la FDA podría interferir con el funcionamiento de cualquiera de las proteínas. El cribado manual de 800 compuestos sería tedioso y caro. En cambio, construyeron una plataforma informática para hacer el trabajo por ellos, adaptando un método utilizado por las compañías farmacéuticas para descartar interacciones entre medicamentos.
Alimentaron el sistema con las estructuras químicas de los 800 ingredientes inactivos de la FDA, así como con millones de medicamentos y otros compuestos conocidos por interferir con el funcionamiento de las enzimas. Luego le pidieron a la plataforma que pronosticara qué aditivos alimentarios y farmacológicos serían más propensos a alterar la P-gp y UGT2B7 y alterar la potencia de un fármaco al dejar entrar más en el cuerpo, en el cuerpo. caso de la P-gp, o ralentizando su salida, como en UGT2B7.
El aprendizaje automático ha permitido a los investigadores hacer comparaciones rápidamente entre millones de medicamentos e ingredientes inactivos para identificar qué aditivos tienen más probabilidades de tener un efecto. Han surgido dos candidatos principales: palmitato de vitamina A, como inhibidor previsto de la P-gp, y ácido abiético, un ingrediente de la resina de goma (esencialmente, savia de la goma de mascar). tree), como un inhibidor previsto de UGT2B7.
Luego, los investigadores se dispusieron a probar físicamente las predicciones de la computadora en el laboratorio. En un experimento, dieron a los ratones agua enriquecida con vitamina A seguida de una dosis normal de un anticoagulante, warfarina. Con un simple análisis de sangre, confirmaron que los ratones habían absorbido un 30% más de medicamentos, una fuerte indicación de que la vitamina A mejoraba la absorción de warfarina.
En un segundo experimento, trataron una pequeña porción de hígado de cerdo con una sustancia que pierde su capacidad de emitir fluorescencia cuando UGT2B7 la digiere. Cuando se añadió el ácido abiético, la sustancia siguió emitiendo fluorescencia. Los desarrolladores de fármacos utilizan la prueba para confirmar que un fármaco actúa como un inhibidor enzimático, y aquí los investigadores confirmaron que, de hecho, el ácido abiético se dirigió a UGT2B7 como se esperaba. Aunque no se han probado medicamentos reales, los resultados sugieren que si la resina de goma se toma con un analgésico común como el ibuprofeno, podría aumentar su fuerza, dice Traverso, tanto como la resina de goma. vitamina A para warfarina en ratones.
Los métodos de aprendizaje automático ayudan cada vez más a identificar y diseñar nuevos medicamentos. En un descubrimiento reciente, los investigadores del MIT utilizaron un algoritmo de aprendizaje profundo para encontrar un antibiótico completamente nuevo en Drug Repurposing Hub, una base de datos de compuestos aprobados o en revisión para su revisión. 39, uso humano. Oculto a simple vista como un tratamiento propuesto para la diabetes, el compuesto se identificó porque el algoritmo no tenía una idea preconcebida de cómo debería ser un agente que mata bacterias.
Al igual que el Drug Repurposing Hub, la lista de ingredientes inactivos de la FDA es un gran atractivo para los desarrolladores de medicamentos. Los ingredientes ya están en el mercado, aunque todavía no han sido aprobados para un nuevo uso, dice el autor principal del estudio, Daniel Reker, postdoctorado de la Swiss National Science Foundation en el Koch Institute for Investigación Integrativa del Cáncer en MIT. Si se descubre una asociación biológica prometedora, el descubrimiento puede trasladarse rápidamente a ensayos clínicos. Sin embargo, puede llevar años probar la seguridad de nuevas moléculas sintetizadas o descubiertas en el laboratorio.
"Aunque se necesitan más pruebas para comprender la fuerza de estos efectos en los seres humanos, nuestros algoritmos han extraído nuevas conclusiones que pueden tener un impacto inmediato", dice Reker. "El descubrimiento de fármacos es un proceso tan largo y costoso que estamos entusiasmados de que el aprendizaje automático pueda ayudar a mejorar las probabilidades".
El equipo analizó los efectos ocultos de los ingredientes inactivos después de que un paciente con enfermedad celíaca de Traverso se enfermara más después de tomar un medicamento que luego contenía gluten. Traverso y sus colegas se preguntaron qué otros ingredientes supuestamente inertes podrían afectar a los pacientes.
Al examinar las listas de ingredientes de unos 42.000 medicamentos vendidos en los Estados Unidos, encontraron que más de la mitad contenía al menos un tipo de azúcar que las personas con síndrome del intestino irritable deberían evitar; El 45 por ciento contenía lactosa; y un tercero contenía colorante alimentario relacionado con reacciones alérgicas. Si bien una pastilla puede no contener suficientes ingredientes para causar problemas, podría acumularse en pacientes que toman múltiples medicamentos, advirtieron los investigadores. Informaron sus hallazgos el año pasado en Medicina científica traslacional.
En el estudio actual, los investigadores optaron por explorar el valor terapéutico de estos mismos ingredientes. Al comparar las estructuras químicas de los 800 ingredientes "inactivos" con casi 1900 compuestos farmacológicos aprobados, encontraron una superposición sorprendente en sus estructuras y propiedades químicas. Esto los motivó a intentar predecir los efectos biológicos de los 800 ingredientes. Finalmente, encontraron miles de efectos previamente indocumentados, una indicación de que otros compuestos beneficiosos más allá del palmitato de vitamina A y la resina de goma pueden estar esperando ser descubiertos.
Si se confirma en los ensayos clínicos, la vitamina A y la resina de goma podrían agregarse a cientos de medicamentos modulados por proteínas P-gp o UGT2B7, incluidos los medicamentos contra el cáncer, para mejorar la absorción del medicamento. o reducir la cantidad necesaria en las formulaciones, dicen los investigadores. La vitamina A, la goma de colofonia y compuestos como estos también podrían ser un punto de partida para medicamentos completamente nuevos.
“A medida que el aprendizaje automático nos acerque a una forma de medicina más personalizada, los médicos podrán tratar a los pacientes de manera más eficaz teniendo en cuenta su dieta, los ingredientes inactivos de sus medicamentos y su medicación. Otros factores ”, dice Reker.
El estudio fue financiado, en parte, por el MIT-IBM Watson AI Lab y los Institutos Nacionales de Salud.
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