Nuestra conexión intestino-cerebro | Noticias del MIT



De muchas maneras, nuestro cerebro y tracto digestivo están profundamente conectados. Sentirse nervioso puede provocar dolor físico en el estómago, mientras que las señales de hambre del intestino nos vuelven irritables. Estudios recientes incluso han sugerido que las bacterias que viven en nuestro intestino pueden influir en ciertas enfermedades neurológicas.

Modelar estas complejas interacciones en animales como los ratones es difícil de hacer porque su fisiología es muy diferente a la de los humanos ”. Para ayudar a los investigadores a comprender mejor el eje intestino-cerebro, los investigadores del MIT han desarrollado un sistema de "órgano en un chip" que imita las interacciones entre el cerebro, el hígado y el colon.

Con este sistema, los investigadores pudieron modelar la influencia de los microbios que viven en el intestino en el tejido cerebral sano y en muestras de tejido de pacientes con enfermedad de Parkinson. Descubrieron que los ácidos grasos de cadena corta, que son producidos por microbios en el intestino y transportados al cerebro, pueden tener efectos muy diferentes en las células cerebrales sanas y enfermas.

“Si bien los ácidos grasos de cadena corta son ampliamente beneficiosos para la salud humana, hemos observado que bajo ciertas condiciones pueden exacerbar aún más ciertas condiciones cerebrales, como el plegamiento incorrecto de proteínas y la muerte neuronal, relacionadas con el Parkinson”, dice Martin Trapecar, postdoctorado en MIT y el autor principal del estudio.

Linda Griffith, profesora de la Escuela de Ingeniería de Innovación Docente y profesora de ingeniería biológica y mecánica, y Rudolf Jaenisch, profesor de biología en el MIT y miembro del Instituto Whitehead para la Investigación Médica del MIT, son los principales autores de este artículo. aparece hoy en Avances científicos.

La conexión intestino-cerebro

Durante varios años, el laboratorio de Griffith ha estado desarrollando sistemas microfisiológicos: pequeños dispositivos que se pueden usar para cultivar modelos de tejidos diseñados de diferentes órganos, conectados por canales de microfluidos. En algunos casos, estos modelos pueden ofrecer información más precisa sobre las enfermedades humanas que los modelos animales, dice Griffith.

En un artículo publicado el año pasado, Griffith y Trapecar utilizaron un sistema microfisiológico para modelar las interacciones entre el hígado y el colon. En este estudio, encontraron que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), moléculas producidas por microbios en el intestino, pueden empeorar la inflamación autoinmune asociada con la colitis ulcerosa bajo ciertas condiciones. Los AGCC, que incluyen butirato, propionato y acetato, también pueden tener efectos beneficiosos sobre los tejidos, incluida una mayor tolerancia inmunitaria, y constituyen aproximadamente el 10% de la energía que obtenemos de ellos.

En el nuevo estudio, el equipo del MIT decidió agregar células cerebrales e inmunes circulantes a su sistema de múltiples órganos. El cerebro tiene muchas interacciones con el tracto digestivo, que pueden ocurrir a través del sistema nervioso entérico o mediante el flujo de células inmunes, nutrientes y hormonas entre órganos.

Hace varios años, Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en Caltech, descubrió un vínculo entre los AGCC y la enfermedad de Parkinson en ratones. Il a montré que les AGCC, qui sont produits par des bactéries car elles consomment des fibres non digérées dans l'intestin, accéléraient la progression de la maladie, tandis que les souris élevées dans un environnement exempt de germes étaient plus lentes à développer la enfermedad.

Griffith y Trapecar decidieron explorar más a fondo los hallazgos de Mazmanian, utilizando su modelo microfisiológico. Para hacer esto, se asociaron con el laboratorio de Jaenisch en el Whitehead Institute. Jaenisch había desarrollado previamente una forma de convertir los fibroblastos de pacientes con enfermedad de Parkinson en células madre pluripotentes, que luego pueden inducirse para diferenciarse en diferentes tipos de células cerebrales: neuronas, astrocitos y microglia.

Más del 80% de los casos de Parkinson no se pueden relacionar con una mutación genética específica, pero el resto tiene una causa genética. Las células que los investigadores del MIT utilizaron para su modelo de Parkinson tienen una mutación que hace que se acumule una proteína llamada alfa sinucleína, que daña las neuronas y provoca la inflamación de las células del cerebro. El laboratorio de Jaenisch también generó células cerebrales que tienen esta mutación corregida, pero por lo demás son genéticamente idénticas y del mismo paciente que las células enfermas.

Griffith y Trapecar estudiaron primero estos dos conjuntos de células cerebrales en sistemas microfisiológicos que no estaban conectados a ningún otro tejido y encontraron que las células de Parkinson exhibían más inflamación que las células sanas y corregidas. Las células de Parkinson también exhibieron alteraciones en su capacidad para metabolizar lípidos y colesterol.

Efectos opuestos

Luego, los investigadores conectaron las células cerebrales a modelos de tejido en el colon y el hígado, utilizando canales que permiten que las células inmunes y los nutrientes, incluidos los AGCC, fluyan entre ellos. Descubrieron que para las células cerebrales sanas, estar expuesto a los AGCC es beneficioso y les ayuda a madurar. Sin embargo, cuando las células cerebrales derivadas de pacientes con enfermedad de Parkinson se expusieron a AGCC, los efectos beneficiosos desaparecieron. En cambio, las células experimentaron niveles más altos de plegamiento incorrecto de proteínas y muerte celular.

Estos efectos se observaron incluso cuando las células inmunitarias se eliminaron del sistema, lo que llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los efectos están mediados por cambios en el metabolismo de los lípidos.

"Parece que los ácidos grasos de cadena corta pueden estar relacionados con enfermedades neurodegenerativas al afectar el metabolismo de los lípidos en lugar de afectar directamente a una determinada población de células inmunitarias", explica Trapecar. "Ahora el objetivo para nosotros es tratar de resolver esto".

Los investigadores también planean modelar otros tipos de enfermedades neurológicas que pueden estar influenciadas por el microbioma intestinal. Los resultados apoyan la idea de que los modelos de tejidos humanos podrían proporcionar información que los modelos animales no pueden, dice Griffith. Actualmente está trabajando en una nueva versión del modelo que incluirá micro vasos sanguíneos que conectan diferentes tipos de tejidos, lo que permitirá a los investigadores estudiar cómo influye el flujo sanguíneo entre los tejidos.

"Realmente deberíamos impulsar el desarrollo de estos, porque es importante comenzar a incorporar más funcionalidad humana en nuestros modelos", dice Griffith. "Pudimos comenzar a obtener información sobre la condición humana que es difícil de obtener de los ratones".

La investigación fue financiada por DARPA, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, la Beca de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto de la Oficina de Investigación del Ejército. . para biotecnologías colaborativas.

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