Nuevo modelo de tracto gastrointestinal podría acelerar el desarrollo de fármacos | Noticias del MIT



Los ingenieros del MIT han ideado una forma de acelerar el desarrollo de nuevos fármacos probando rápidamente su absorción en el intestino delgado. Este enfoque también podría usarse para encontrar nuevas formas de mejorar la absorción de medicamentos existentes para que se puedan tomar por vía oral.

El desarrollo de medicamentos que se puedan absorber fácilmente en el tracto gastrointestinal es un desafío particular para el tratamiento de enfermedades tropicales desatendidas, tuberculosis y malaria, dice Giovanni Traverso, profesor asistente de ingeniería mecánica en el MIT y gastroenterólogo en Brigham and Hospital de la Mujer.

"La mayoría de los medicamentos que se están desarrollando actualmente para las enfermedades tropicales desatendidas son insolubles y poco permeables", dice Traverso. "Potencialmente podemos identificar mejores formulaciones mucho más rápido utilizando este nuevo sistema".

Con su nuevo método, basado en tejido intestinal de cerdo cultivado en laboratorio, los investigadores pueden probar miles de versiones diferentes de un medicamento en solo unas pocas horas. En un artículo publicado hoy en Ingeniería biomédica de la naturaleza, los investigadores utilizaron este enfoque para identificar una formulación de la hormona oxitocina que puede acumularse en la sangre en concentraciones aproximadamente 10 veces más altas que la oxitocina regular.

Traverso y Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer, son los autores principales del artículo. El autor principal es el ex becario postdoctoral del MIT Thomas von Erlach.

Un mejor modelo

Los fármacos ingeridos por vía oral se absorben principalmente en el intestino delgado. La mayoría de los fármacos de molécula pequeña se absorben fácilmente en el intestino, pero algunos no se disuelven bien porque son hidrófobos. Los desarrolladores de medicamentos pueden superar esto hasta cierto punto agregando compuestos llamados excipientes, que ayudan a estabilizar los medicamentos y pueden hacerlos menos hidrófobos.

Sin embargo, algunos medicamentos no se pueden absorber aunque estén completamente disueltos en el intestino. Estos medicamentos no pueden atravesar la capa de moco y el revestimiento del intestino. Debido a la complejidad del tejido gastrointestinal, una de las únicas formas de intentar resolver este problema es estudiar sistemas modelo que imiten la absorción intestinal.

Actualmente, el enfoque industrial más utilizado es probar estas formulaciones [diferentes combinaciones de fármacos y excipientes] en células de cáncer colorrectal humano. Debido a que estas células son cancerosas, pueden sobrevivir durante largos períodos de tiempo fuera del cuerpo, pero no siempre imitan de cerca la estructura y función del intestino humano. Además, el proceso lleva mucho tiempo y requiere varias semanas para que las células estén listas para la evaluación.

“Realmente no existe un buen sistema de modelo IG para aplicaciones de administración de fármacos”, dice von Erlach. "Queríamos desarrollar algo que mida la absorción de fármacos gastrointestinales de forma similar a los estudios en animales, pero que también nos permita probar varias formulaciones al mismo tiempo".

Para replicar con mayor precisión el intestino, el equipo del MIT decidió tomar grandes secciones del tracto gastrointestinal de un mamífero y tratar de mantener vivo el tejido durante un período de tiempo. prolongado. Eligieron cerdos como modelo porque su tamaño y genomas son relativamente similares a los de los humanos.

Los investigadores han intentado hacer crecer el tejido en muchos tipos de medios de crecimiento y han encontrado uno que contiene la combinación correcta de nutrientes para ayudar a que el tejido se mantenga viable y funcional hasta por una semana. También encontraron que el tejido crece mejor cuando incluye las capas musculares profundas que rodean el intestino.

Los investigadores también desarrollaron nuevos dispositivos mecánicos para apretar el tejido entre dos placas y exponerlo sistemáticamente a diferentes formulaciones de fármacos y medir su absorción. Al exponer un tejido a un medicamento específico en una placa y luego medir cuánto pasa a través del tejido a la otra placa, los investigadores pueden determinar qué tan bien se absorbe ese medicamento en particular. Este sistema se puede utilizar para analizar hasta 10,000 muestras por día.

Para ver qué tan bien el sistema predice la absorción de medicamentos en humanos, los investigadores probaron alrededor de 60 medicamentos aprobados por la FDA, con diferentes propiedades y absorción oral, que se habían probado previamente en células cancerosas humanas. Descubrieron que las tasas de absorción predichas por su nuevo sistema tenían una precisión de alrededor del 90% en comparación con los datos disponibles sobre cómo estos medicamentos se absorben en el tracto digestivo humano. En contraste, las predicciones generadas por pruebas en células de cáncer colorrectal tenían una precisión de casi el 50%.

Mejor absorción

Luego, los investigadores decidieron probar y probar nuevas formulaciones de oxitocina, un medicamento que actualmente se debe administrar por vía intravenosa porque es muy difícil de absorber en el intestino delgado. La oxitocina se usa comúnmente para estimular las contracciones uterinas durante el trabajo de parto o para reducir el sangrado después del parto.

Los investigadores mezclaron oxitocina con una variedad de excipientes, creando casi 3.000 variantes, que ahora podrían probarse en total en menos de un día para determinar su capacidad para ser absorbidas por el cuerpo. ;intestino. "Lo que esta pantalla nos mostró fue que pudimos determinar rápidamente qué combinaciones realmente mejoraron el transporte de oxitocina", dice Traverso.

Los investigadores seleccionaron dos de las formulaciones más prometedoras para probar en cerdos y encontraron que la mejor aumentaba la absorción de oxitocina en 11 veces.

"Este nuevo sistema realmente abre la posibilidad de predecir con precisión, por primera vez, el transporte de fármacos en el tracto gastrointestinal, de una manera de alto rendimiento", explica Langer. "Esto nos permitirá probar formas de mejorar drásticamente la biodisponibilidad de los medicamentos orales".

Langer, Traverso y von Erlach fundaron una empresa llamada Vivtex que actualmente trabaja en la comercialización de la tecnología. Esperan utilizar este enfoque para encontrar formas eficientes de administrar medicamentos biológicos como péptidos, anticuerpos y ácidos nucleicos, dice von Erlach, científico jefe de la compañía.

“A pesar de décadas de investigación, los péptidos, las proteínas y los anticuerpos, así como los oligonucleótidos terapéuticos, todavía no se pueden administrar por vía oral. Creemos que nuestra tecnología tiene un potencial enorme para enfrentar este desafío ”, dice.

Otros autores del artículo incluyen a Sarah Saxton, Yunhua Shi, Daniel Minahan, Daniel Reker, Farhad Javid, Young-Ah Lucy Lee, Carl Schoellhammer, Tina Esfandiary, Cody Cleveland, Lucas Booth, Jiaqi Lin, Hannah. Levy, Sophie Blackburn y Alison Hayward.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Bill y Melinda Gates y la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza.

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