Nuevo modelo de tracto gastrointestinal podría acelerar el desarrollo de fármacos



Los ingenieros del MIT idearon una forma de acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos probando rápidamente su absorción en el intestino delgado. Este enfoque también podría usarse para encontrar nuevas formas de mejorar la absorción de los medicamentos existentes para que puedan tomarse por vía oral.

El desarrollo de medicamentos que pueden ser fácilmente absorbidos por el tracto gastrointestinal es un desafío particular para el tratamiento de enfermedades tropicales desatendidas, tuberculosis y malaria, dice Giovanni Traverso, profesor asistente de ingeniería mecánica en el MIT y gastroenterólogo en Brigham y Hospital de mujeres.

"Muchos de los medicamentos que se están desarrollando hoy para enfermedades tropicales desatendidas son insolubles y poco permeables", dice Traverso. "Potencialmente podemos identificar mejores formulaciones mucho más rápido usando este nuevo sistema".

Usando su nuevo método, basado en tejido intestinal de cerdo cultivado en laboratorio, los investigadores pueden probar miles de versiones diferentes de un medicamento en solo unas pocas horas. En un artículo publicado hoy en Ingeniería biomédica de la naturaleza., los investigadores utilizaron este enfoque para identificar una formulación de la hormona oxitocina que puede acumularse en la sangre a concentraciones aproximadamente 10 veces más altas que la oxitocina ordinaria.

Traverso y Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, son los principales autores del artículo. El autor principal es el ex becario postdoctoral del MIT Thomas von Erlach.

Un mejor modelo

Las drogas ingeridas por vía oral se absorben principalmente en el intestino delgado. La mayoría de los fármacos de molécula pequeña se absorben fácilmente de los intestinos, pero algunos no se disuelven bien porque son hidrófobos. Los desarrolladores de medicamentos pueden superar esto hasta cierto punto agregando compuestos llamados excipientes, que ayudan a estabilizar los medicamentos y hacerlos menos hidrófobos.

Sin embargo, algunas drogas no pueden ser absorbidas a pesar de su completa disolución en el intestino. Estos medicamentos no pueden atravesar la capa de moco y el revestimiento del intestino. Debido a la complejidad del tejido gastrointestinal, una de las únicas formas de tratar de resolver este problema es estudiar sistemas modelo que imiten la absorción intestinal.

Actualmente, el enfoque industrial más utilizado es probar estas formulaciones, diferentes combinaciones de medicamentos y excipientes, en células de cáncer colorrectal humano. Debido a que estas células son cancerosas, pueden sobrevivir durante largos períodos de tiempo fuera del cuerpo, pero no siempre imitan con precisión la estructura y la función del intestino humano. Además, el proceso lleva mucho tiempo y requiere varias semanas para que las células estén listas para la evaluación.

"Realmente no hay un buen sistema modelo gastrointestinal para aplicaciones de administración de medicamentos", dice von Erlach. "Queríamos desarrollar algo que mida la absorción de medicamentos gastrointestinales como los estudios en animales, pero también nos permite probar muchas formulaciones al mismo tiempo".

Para reproducir con mayor precisión el intestino, el equipo del MIT decidió tomar grandes secciones de un tracto gastrointestinal de mamíferos y tratar de mantener vivo el tejido durante un período de tiempo. tiempo extendido Eligieron a los cerdos como modelo porque su tamaño y genomas son relativamente similares a los de los humanos.

Los investigadores intentaron cultivar el tejido en muchos tipos de medios de crecimiento y encontraron uno que tiene la combinación correcta de nutrientes para ayudar al tejido a permanecer viable y funcional durante hasta una semana. También descubrieron que el tejido se desarrolla mejor cuando incluye las capas musculares profundas que rodean el intestino.

Los investigadores también han desarrollado nuevos dispositivos mecánicos para presionar el tejido entre dos placas y exponerlo sistemáticamente a diferentes formulaciones de medicamentos y medir su absorción. Al exponer el tejido a un medicamento específico en una placa, y luego medir la cantidad que pasa a través del tejido a la otra placa, los investigadores pueden determinar qué tan bien se absorbe este medicamento en particular. Este sistema se puede usar para analizar hasta 10,000 muestras por día.

Para ver qué tan bien el sistema predice la absorción de drogas en humanos, los investigadores probaron aproximadamente 60 drogas aprobadas por la FDA con diferentes propiedades y absorción oral que previamente habían sido probadas en células cancerosas humanas. Descubrieron que las tasas de absorción predichas por su nuevo sistema eran aproximadamente 90% precisas en comparación con los datos disponibles sobre cómo se absorben estos medicamentos en el tracto digestivo humano. Por otro lado, los pronósticos generados por las pruebas en células de cáncer colorrectal tenían una precisión cercana al 50%.

Absorción mejorada

Luego, los investigadores decidieron probar nuevas formulaciones de oxitocina, un medicamento que actualmente se administra por vía intravenosa porque es muy difícil de absorber en el intestino delgado. La oxitocina se usa comúnmente para estimular las contracciones uterinas durante el trabajo de parto o para reducir el sangrado después del parto.

Los investigadores mezclaron la oxitocina con una variedad de excipientes, creando cerca de 3,000 variantes, que ahora podrían ser probadas en menos de un día por su capacidad de ser absorbidas por el cuerpo. 39; intestino. "Lo que nos mostró esta pantalla fue que podíamos descubrir rápidamente qué combinaciones realmente mejoraron el transporte de oxitocina", dice Traverso.

Los investigadores seleccionaron dos de las formulaciones más prometedoras para probar en cerdos y descubrieron que la mejor aumentaba la absorción de oxitocina en 11 veces.

"Este nuevo sistema realmente abre la posibilidad de predecir con precisión, por primera vez, el transporte de medicamentos en el tracto gastrointestinal, de una manera de alto rendimiento", dice Langer. "Esto nos permitirá probar formas de mejorar significativamente la biodisponibilidad de los medicamentos orales".

Langer, Traverso y von Erlach fundaron una compañía llamada Vivtex que actualmente trabaja en la comercialización de la tecnología. Esperan utilizar este enfoque para encontrar formas efectivas de administrar medicamentos biológicos como péptidos, anticuerpos y ácidos nucleicos, dice von Erlach, quien es el director científico de la compañía.

"A pesar de décadas de investigación, los péptidos, proteínas y anticuerpos, así como las terapias de oligonucleótidos, todavía no se pueden administrar por vía oral. Creemos que nuestra tecnología tiene un enorme potencial para enfrentar este desafío ”, dice.

Los otros autores del artículo son Sarah Saxton, Yunhua Shi, Daniel Minahan, Daniel Reker, Farhad Javid, Young-Ah Lucy Lee, Carl Schoellhammer, Tina Esfandiary, Cody Cleveland, Lucas Booth, Jiaqi Lin, Hannah Levy, Sophie Blackburn y Alison Hayward.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Bill y Melinda Gates y el Fondo Nacional de Ciencia de Suiza.

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