Pese las células cancerosas para personalizar las opciones de medicamentos Noticias del MIT



Los investigadores del MIT y el Instituto del Cáncer Dana-Farber han desarrollado una nueva forma de determinar si los pacientes individuales responderán o no a un medicamento específico contra el cáncer. Este tipo de prueba podría ayudar a los médicos a elegir terapias alternativas para los pacientes que no responden a las terapias que normalmente se usan para tratar su cáncer.

La nueva técnica, que consiste en extraer células tumorales de los pacientes, tratar las células con un fármaco y luego medir los cambios en la masa celular, podría aplicarse a una amplia variedad de cánceres y tratamientos farmacológicos, dice Scott Manalis, Dr. David H. Koch Professor de Ingeniería en los Departamentos de Ingeniería Biológica y Mecánica, y Miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer.

“Básicamente, todos los medicamentos contra el cáncer que se usan clínicamente directa o indirectamente detienen el crecimiento de las células cancerosas”, explica Manalis. “Por eso creemos que medir la masa podría ofrecer una lectura universal de los efectos de muchos tipos diferentes de mecanismos de drogas. »

El nuevo estudio, que se centró en el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral, es parte de una colaboración entre el Instituto Koch y los Programas de Medicina de Precisión de Dana-Farber para encontrar nuevos biomarcadores y pruebas de diagnóstico del cáncer.

Manalis y Keith Ligon, director del Centro de Modelos Derivados de Pacientes en Dana-Farber y profesor asociado en la Escuela de Medicina de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Informes de celda. Los principales autores del artículo son Max Stockslager SM ’17, PhD ’20 y el técnico de investigación de Dana-Farber Seth Malinowski.

Midiendo las células cancerosas

El glioblastoma, diagnosticado en unos 13.000 estadounidenses al año, es incurable, pero la radioterapia y el tratamiento con medicamentos pueden ayudar a prolongar la esperanza de vida de los pacientes. La mayoría no sobrevive más de uno o dos años.

“Con esta enfermedad, no tienes mucho tiempo para hacer ajustes. Entonces, si toma un medicamento ineficaz durante seis meses, eso es muy importante ”, explica Ligon. «Este tipo de prueba podría ayudar a acelerar el proceso de aprendizaje de cada paciente y ayudar en la toma de decisiones».

Los pacientes diagnosticados con glioblastoma generalmente reciben un medicamento de quimioterapia llamado temozolomida (TMZ). Sin embargo, este medicamento solo ayuda al 50 por ciento de los pacientes.

Actualmente, los médicos pueden usar un marcador genético, la metilación de un gen llamado MGMT, para predecir si los pacientes responderán al tratamiento con TMZ. Los pacientes que tienen este marcador generalmente responden mejor al fármaco. Sin embargo, el marcador no ofrece predicciones fiables para todos los pacientes debido a otros factores genéticos. Para los pacientes que no responden a TMZ, hay un puñado de medicamentos alternativos disponibles, dice Ligon, o los pacientes pueden optar por participar en un ensayo clínico.

En los últimos años, Manalis y Ligon han estado trabajando en un nuevo enfoque para predecir las respuestas de los pacientes, basado en la medición de la respuesta de las células tumorales al tratamiento, en lugar de las firmas genómicas. Este enfoque se conoce como medicina funcional de precisión.

«La idea detrás de Precision Functional Medicine es que para el cáncer se pueden tomar las células tumorales de un paciente, administrarles los medicamentos que el paciente podría recibir y predecir lo que sucedería antes de dárselos al paciente», explica Ligon.

Los científicos están trabajando en muchos enfoques diferentes para la medicina funcional de precisión, y una técnica que han seguido Manalis y Ligon es medir los cambios en la masa celular que ocurren después del tratamiento con medicamentos. El enfoque se basa en una tecnología desarrollada por el laboratorio de Manalis para pesar células individuales con una precisión extremadamente alta pasándolas a través de microcanales vibrantes.

Hace varios años, Manalis, Ligon y sus colegas demostraron que podían usar esta tecnología para analizar cómo dos tipos de cáncer, el glioblastoma y la leucemia linfoblástica aguda, responden al tratamiento. Este resultado se basó en la medición de células individuales varias veces después del tratamiento con medicamentos, lo que permitió a los investigadores calcular cómo cambió su tasa de crecimiento con el tiempo después del tratamiento. Demostraron que esta estadística, a la que llamaron tasa de acumulación masiva (MAR), predecía fuertemente la sensibilidad de las células a un fármaco determinado.

Usando una versión de alto rendimiento de este sistema, que desarrollaron en 2016, pudieron calcular un MAR preciso usando solo 100 células por paciente. Sin embargo, una desventaja de la técnica MAR es que las células deben permanecer en el sistema durante varias horas, de modo que se puedan pesar repetidamente, con el fin de calcular la tasa de crecimiento a lo largo del tiempo.

En su nuevo estudio, los investigadores decidieron ver si un enfoque más simple y significativamente más rápido, midiendo los cambios sutiles en las distribuciones de masa unicelular entre las células cancerosas tratadas y no tratadas, podría predecir la supervivencia del paciente. Realizaron un estudio retrospectivo con un conjunto de células tumorales de glioblastoma vivas de 69 pacientes, donadas al laboratorio de Ligon y al Centro Dana-Farber para modelos derivados de pacientes, y las utilizaron para cultivar cultivos de tejido esferoide. Después de separar las células, los investigadores las trataron con TMZ y luego midieron su masa unos días después.

Descubrieron que simplemente midiendo la diferencia de masa entre las células antes y después del tratamiento, utilizando tan solo 2000 células por muestra de paciente, podían predecir con precisión si el paciente había respondido a TMZ o no.

Mejores predicciones

Los investigadores demostraron que su medición de masa es tan precisa como el marcador de metilación MGMT, pero la medición de masa tiene la ventaja adicional de que puede funcionar en pacientes para los que el marcador genético no revela sensibilidad en TMZ. Para muchos otros tipos de cáncer, no existen biomarcadores que puedan usarse para predecir la respuesta a los medicamentos.

“La mayoría de los cánceres no tienen un marcador genómico que pueda usarse en absoluto. Lo que estamos argumentando es que este enfoque funcional podría funcionar en otras situaciones en las que no hay opción de un marcador genómico ”, explica Manalis.

Dado que la prueba funciona midiendo los cambios en la masa, se puede usar para observar los efectos de muchos tipos diferentes de medicamentos contra el cáncer, independientemente de su mecanismo de acción. TMZ funciona deteniendo el ciclo celular, lo que hace que las células se agranden porque ya no pueden dividirse, pero aún así aumentar su masa. Otros medicamentos contra el cáncer actúan interfiriendo con el metabolismo celular o dañando su estructura, lo que también afecta la masa celular.

La esperanza a largo plazo de los investigadores es que este enfoque pueda usarse para probar varios medicamentos diferentes en las células de un paciente individual, para predecir qué tratamiento funcionaría mejor para ese paciente.

“Idealmente, probaríamos qué medicamento es más probable que obtenga el paciente, pero también probaríamos cosas que conformarían el plan de respaldo: terapias de primera, segunda y tercera línea, o diferentes combinaciones de medicamentos, ”Dice Ligon. , quien también es jefe de neuropatología en Brigham and Women’s Hospital y consultor de patología en Boston Children’s Hospital.

Manalis y Ligon cofundaron una empresa llamada Travera, que obtuvo la licencia de esta tecnología y ahora recopila datos de muestras de pacientes de varios tipos de cáncer, con la esperanza de desarrollar pruebas de laboratorio validadas clínicamente que puedan usarse para ayudar a los pacientes.

La investigación fue financiada por el Centro MIT de Medicina del Cáncer de Precisión, el Centro DFCI para Modelos Derivados de Pacientes, el Consorcio de Biología de Sistemas del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer y la subvención (núcleo) de Apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.

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