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Los ingenieros biológicos del MIT han creado un modelo multitiempo que les permite estudiar las relaciones entre diferentes órganos y el sistema inmunológico, en una plataforma microfluídica especializada sembrada con células humanas.
Utilizando este tipo de modelo, a veces denominado "órgano en un chip" o "fisioma en un chip", el equipo de investigación pudo explorar el papel de las células inmunes circulantes en la colitis ulcerosa y la colitis. 39, otras enfermedades inflamatorias. También encontraron que un subproducto metabólico generado por bacterias que viven en el intestino humano juega un papel importante en estas condiciones inflamatorias.
"Hemos demostrado que ahora puede comenzar a atacar algunas de estas enfermedades inflamatorias crónicas realmente espinosas diseñando experimentos en estos órganos en un chip", dice Linda Griffith, profesora de la Escuela de Ingeniería de Innovación Docente, profesora de bioingeniería e ingeniería mecánica y autor principal del estudio.
Este enfoque, descrito hoy en la revisión Sistemas celulares, también podría prestarse al estudio de muchas otras enfermedades complejas, según los investigadores.
"Ahora tenemos opciones para realmente reducir o aumentar el nivel de complejidad de la enfermedad, bajo condiciones controladas y sistemáticas", dice Martin Trapecar, becario postdoctoral en el MIT y autor principal del artículo.
Modelos complejos
Hace casi 20 años, el laboratorio de Griffith comenzó a trabajar en un modelo de hígado humano conocido como "chip de hígado". Este sistema, que consiste en tejido de hígado humano modificado cultivado en un andamio especializado, se puede utilizar para probar la toxicidad de un fármaco. Más recientemente, ha trabajado en réplicas a pequeña escala de muchos órganos interconectados, también conocidos como sistemas microfisiológicos (MPS). En 2018, informó el desarrollo de una plataforma que podría usarse para modelar interacciones entre hasta 10 órganos a la vez.
Estos tipos de dispositivos son muy adecuados para analizar enfermedades complejas, incluidas aquellas que involucran múltiples órganos, están influenciadas por el sistema inmunológico o no pueden explicarse por un solo gen o un pequeño número de genes.
"Queríamos crear tecnologías que le permitieran conectar múltiples sistemas de órganos juntos, de modo que pudiéramos comenzar a desarrollar nuevas herramientas para combatir la enfermedad inflamatoria crónica", explica Griffith. "En el área del desarrollo de fármacos, el campo realmente está lidiando con todo lo que no es una enfermedad de un solo gen".
En el nuevo Sistemas celulares estudio, ella y Trapecar se propusieron modelar las interacciones entre dos órganos, el colon y el hígado. También querían estudiar cómo el sistema inmunológico, especialmente las células T, influye en estos órganos. Ya se sabe que hasta el 80% de los pacientes con una enfermedad autoinmune hepática crónica denominada colangitis esclerosante primaria también padecen enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Y los pacientes con EII tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar enfermedad hepática autoinmune.
El nuevo sistema contiene células de colon extraídas de pacientes con colitis ulcerosa, así como células hepáticas sanas. Los investigadores encontraron que cuando estos tejidos estaban conectados, su comportamiento fisiológico cambiaba por completo en comparación con su aislamiento. La inflamación de los tejidos intestinales por colitis ulcerosa disminuyó cuando el tejido se expuso a células hepáticas sanas. Al mismo tiempo, los genes y las vías celulares involucradas en el metabolismo y la función inmunológica se han vuelto más activos en ambos órganos.
Luego, los investigadores agregaron dos tipos de células T al sistema: células reguladoras T CD4 +, que inhiben otras células inmunes, y células TH17, que estimulan la inflamación. La adición de estas células T a la interacción intestino-hígado aumentó rápidamente la inflamación y recreó algunas características de la EII y la enfermedad hepática autoinmune.
Finalmente, los investigadores decidieron estudiar el papel potencial de las moléculas llamadas ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en las enfermedades inflamatorias. Estas moléculas son producidas por microbios en el intestino humano mientras se alimentan de fibra no digerida. Los SCFA, que incluyen butirato, propionato y acetato, se producen en grandes cantidades y representan aproximadamente el 10 por ciento de nuestras necesidades energéticas diarias.
Si bien estos compuestos tienen muchos efectos beneficiosos en el cuerpo humano, incluida la reducción de la inflamación, algunos estudios en los últimos años han sugerido que los AGCC también pueden causar daño al estimular la inflamación. Un nuevo estudio del MIT encontró que la adición de grapas al modelo de colitis ulcerosa exacerbaba dramáticamente la inflamación en todo el hígado y el intestino, pero solo si las células T ya estaban presentes. .
"La hipótesis que formulamos, basándonos en estos estudios, es que el papel de los ácidos grasos de cadena corta parece depender de la participación del sistema inmunológico adaptativo (que incluye las células T)", explica. Trapecar.
Es decir, en las primeras etapas de la inflamación, cuando las células T no están muy afectadas, los SCFA pueden ayudar a reducir la inflamación. Pero cuando se reclutan muchas células T efectoras, los AGCC las estimulan para que sean aún más inflamatorias. Puede ser útil con infecciones, para ayudar al cuerpo a defenderse de los invasores, pero también puede acelerar las enfermedades autoinmunes.
Modelización de trastornos cerebrales
Este estudio nació de un proyecto relacionado en el que los investigadores planearon examinar las interacciones entre el intestino, el hígado y el cerebro. Un estudio reciente de Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en Caltech, mostró que en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson, los ratones libres de gérmenes desarrollaron signos de la enfermedad más tarde que los alojados en condiciones normales. El estudio sugirió que los AGCC producidos por microbios pueden contribuir a los fenómenos observados y la progresión de la enfermedad.
El laboratorio de Griffith ahora está trabajando para utilizar el sistema MPS para arrojar luz sobre el vínculo entre los SCFA y la enfermedad de Parkinson. Los investigadores también planean estudiar otras enfermedades complejas, con la esperanza de que sus hallazgos ayuden a guiar el desarrollo de nuevos tratamientos para afecciones que actualmente son difíciles de tratar.
"Realmente se necesitan modelos muy complejos", dice Griffith. "Ciertamente se pueden obtener hipótesis de modelos animales, pero para avanzar realmente en el desarrollo de fármacos se necesitan mejores formas de identificar los objetivos que se basan en muestras de pacientes humanos".
La investigación fue financiada por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de EE. UU., Los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, la Subvención de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer, y la Fundación Pew-Stewart Trust.
