Uso de "órganos en un chip" para modelar enfermedades complejas



Los ingenieros biológicos del MIT han creado un modelo de múltiples tejidos que les permite estudiar las relaciones entre los diferentes órganos y el sistema inmunitario, en una plataforma microfluídica especializada sembrada con células humanas.

Usando este tipo de modelo, a veces llamado "órganos en un chip" o "fisioma en un chip", el equipo de investigación pudo explorar el papel de las células inmunes circulantes en la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias. También descubrieron que un subproducto metabólico generado por bacterias que viven en el intestino humano juega un papel importante en estas afecciones inflamatorias.

"Hemos demostrado que ahora puede comenzar a atacar algunas de estas enfermedades inflamatorias crónicas realmente espinosas diseñando experimentos en estos órganos en chips", dice Linda Griffith, profesora de ingeniería instruccional en la Escuela de Ingeniería de la Escuela de Ingeniería , e ingeniería mecánica, y el autor principal del estudio.

Este enfoque, descrito hoy en la revisión Sistemas celulares, también podrían prestarse al estudio de muchas otras enfermedades complejas, según los investigadores.

"Ahora tenemos opciones para reducir o aumentar realmente el nivel de complejidad de la enfermedad, en condiciones controladas y sistemáticas", dice Martin Trapecar, investigador postdoctoral del MIT y autor principal del artículo.

Modelos complejos

Hace casi 20 años, el laboratorio de Griffith comenzó a trabajar en un modelo del hígado humano conocido como "pulga del hígado". Este sistema, que consiste en tejido hepático humano desarrollado en un andamio especializado, puede usarse para evaluar la toxicidad de las drogas. Más recientemente, ha trabajado en réplicas a pequeña escala de muchos órganos interconectados, también llamados sistemas microfisiológicos (MPS). En 2018, informó sobre el desarrollo de una plataforma que podría usarse para modelar interacciones entre hasta 10 órganos a la vez.

Estos tipos de dispositivos son adecuados para analizar enfermedades complejas, incluidas aquellas que involucran múltiples órganos, están influenciadas por el sistema inmune o no pueden explicarse por un solo gen o un pequeño número de genes.

"Queríamos desarrollar tecnologías que le permitieran conectar múltiples sistemas de órganos, para que podamos comenzar a desarrollar nuevas herramientas para combatir las enfermedades inflamatorias crónicas", dice Griffith. "En el desarrollo de medicamentos, el campo realmente está luchando con todo lo que no es una enfermedad de un solo gen".

En el nuevo Sistemas celulares En el estudio, ella y Trapecar se propusieron modelar las interacciones entre dos órganos, el colon y el hígado. También querían estudiar cómo el sistema inmunitario, especialmente las células T, influye en estos órganos. Ya se sabe que hasta el 80% de los pacientes con una enfermedad hepática autoinmune crónica llamada colangitis esclerosante primaria también padecen enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Y, los pacientes con EII tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar trastornos hepáticos autoinmunes.

El nuevo sistema contiene células de colon tomadas de pacientes con colitis ulcerosa, así como células hepáticas sanas. Los investigadores encontraron que cuando estos tejidos estaban conectados, su comportamiento fisiológico había cambiado por completo en comparación con su aislamiento. La inflamación en el tejido intestinal de la colitis ulcerosa disminuyó cuando el tejido se expuso a células hepáticas sanas. Al mismo tiempo, los genes y las vías celulares involucradas en el metabolismo y la función inmune se han vuelto más activos en ambos órganos.

Luego, los investigadores agregaron dos tipos de células T al sistema: células reguladoras T CD4 +, que suprimen otras células inmunes, y células TH17, que estimulan la inflamación. Agregar estas células T a la interacción intestino-hígado aumentó rápidamente la inflamación y recreó ciertas características de la EII y la enfermedad hepática autoinmune.

Finalmente, los investigadores decidieron estudiar el papel potencial de las moléculas llamadas ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en las enfermedades inflamatorias. Estas moléculas son producidas por microbios en el intestino humano cuando se alimentan de fibras no digeridas. Los AGCC, que incluyen butirato, propionato y acetato, se producen en grandes cantidades y representan alrededor del 10% de nuestras necesidades diarias de energía.

Aunque estos compuestos tienen muchos efectos beneficiosos en el cuerpo humano, incluida la reducción de la inflamación, algunos estudios en los últimos años han sugerido que los AGCC también pueden dañar al estimular la inflamación. El nuevo estudio del MIT descubrió que agregar SCFA al modelo de colitis ulcerosa exacerbaba significativamente la inflamación en el hígado y los intestinos, pero solo si las células T ya estaban presentes.

"La hipótesis que hemos formulado, basada en estos estudios, es que el papel de los ácidos grasos de cadena corta parece depender de la parte del sistema inmunitario adaptativo (que incluye las células T)", explica Trapecar.

En pocas palabras, en las primeras etapas de la inflamación, cuando las células T no están muy involucradas, los TFA pueden ayudar a reducir la inflamación. Pero cuando se reclutan muchas células T efectoras, los AGCC estimulan que sean aún más inflamatorias. Esto podría ser útil en caso de infección, para ayudar al cuerpo a repeler a los invasores, pero también puede acelerar los trastornos autoinmunes.

Modelado de trastornos cerebrales.

Este estudio nació de un proyecto relacionado en el que los investigadores planearon estudiar las interacciones entre el intestino, el hígado y el cerebro. Un estudio reciente de Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en Caltech, mostró que en un modelo de ratón con Parkinson, los ratones libres de gérmenes desarrollaron signos de la enfermedad más tarde que aquellos alojados en condiciones normales. El estudio sugirió que los AGCC producidos por microbios podrían contribuir a los fenómenos observados y la progresión de la enfermedad.

El laboratorio de Griffith ahora está trabajando en el uso del sistema MPS para arrojar luz sobre el vínculo entre AGCC y la enfermedad de Parkinson. Los investigadores también planean estudiar otras enfermedades complejas, con la esperanza de que sus resultados ayuden a guiar el desarrollo de nuevos tratamientos para los trastornos que actualmente son difíciles de tratar.

"Realmente necesitas modelos muy complejos", dice Griffith. "Ciertamente, puede obtener hipótesis a partir de modelos animales, pero para avanzar realmente en el desarrollo de fármacos, necesita mejores formas de identificar objetivos que dependan de muestras de pacientes humanos".

La investigación fue financiada por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los EE. UU., Los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería, el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, la Beca de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer y la Fundación Pew-Stewart Trust.

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